Innavl, linjeavl og utavl

Denne artikkelen blir nokså springene fordi den tar for seg en rekke begreper fra avlsteori, og i noen grad statistikken bak. Den handler også om forskjellen på dyr vi spiser og kjæledyr... og dessuten hvordan beregne innavlsprosent.
Tores guide til Mendelsk genetikk forutsettes kjent.


Avlsteori

Enkelte sannheter om avl er så selvfølgelige at vi hverken tenker over dem eller stiller spørsmål ved dem.
Sånn som: Hvorfor virker avl? Hva er det egentlig som skjer når vi velger ut noen dyr til avl, og forkaster andre?

Dette er de to faktaene om avl som alle kjenner til - når de tenker seg om:

  1. Planmessig avl bygger på at egenskaper har sammenheng med genotype.
  2. - "Bamse er snill mot andre rotter/frisk og sprek, det er genene hans."
  3. Alle former for målbevisst avl innebærer at man prøver å endre forekomsten av utvalgte alleler.
  4. - "Mer av det som gjør Bella snill/sunn"

Det er selvsagt en grov forenkling. Likevel: Målrettet avl virker. Man kan øke eller redusere antallet alleler i en befolkning, og dermed få større reproduserbarhet av parringene. Selv om agouptpels er dominant over non-agouti, og agoutipels er mye vanligere enn black i naturen, er flertallet av tamrotter non-agoutibasert. Det er fordi oppdrettere i lang tid har valgt ut rotter med mutasjonen non-agouti, og avlet videre på rotter uten agouti-allelen. Tamrotter har et helt annet gemytt enn ville rotter. Som oppdretter skaper man seg en undergruppe av avlsdyr, som er mindre enn mengden av fruktbare dyr. Clouet er at undergruppen må bestå av rotter hvor forholdet mellom allelene likner mer på idealet ditt enn forholdstallet i hele gruppen. Det håper du å oppnå ved å velge avlsdyr som enten likner idealet eller som du vet er bærer av alleler viktige for idealet.

Tabell 1: Sammenlikning av utavl og innavl
UtavlInnavl
+-+-
Liten fare for uopprettelige feilLangsom prosessRask prosessStor fare for uopprettelige feil
På lang sikt: de beste blir best--På lang sikt: de beste blir ikke topp kvalitet

Avlsteori kan i stor grad forklare hvorfor det er slik. Dessuten er det greit å ha en idé om hva som er raskt og langsomt i avlssammenheng. Men først ordforklaringer:

Begrepene

Innavl er avl på nære slektninger. Hva som defineres som nære slektninger er ikke klart definert. I Norsk tamrotteforening defineres innavl som kombinasjoner av søsken, foreldre og barn, besteforeldre og barn, kusiner og fettere eller tanter/onkler og nevøer/nieser. Andre miljøer bruker innavlsprosent i stedet for nærhet i stamtavlen. Søskenbarnsparring (altså fetter og kusine) der hvor man ikke har flere felles slektninger i stamtavlen gir en innavlsprosent på 12,5. Holder man seg under 12,5% er det altså ikke innavl i henhold til NTF's definisjon.

Den statistiske effekten av innavl er å øke antall homozygote dyr. Det er en fin ting hvis homozygote dyr har en fordel framfor heterozygote. Recessive mutasjoner krever alltid homozygote rotter for å komme til uttrykk. Hvis heterozygote dyr er friskere enn homozygote, eller hvis man ender opp med feil homozygote allele, er det enten ikke bra eller katastrofalt. For mange homozygot letale gener fører for eksempel til at rottene dør ut... og de fleste genetiske sykdommer er recessive.

Innavlsprosenten er den prosentvise sjansen for at en enkel allelle som var unik for en stamfar eller stammor skal finnes i 2 kopier hos avkommet.
Så lenge det bare er ett dyr som finnes to ganger i en stamtavle går det utmerket godt å beregne med kalkulator fra en stamtavleutskrift. Si at farfar og morfars far var samme rottehannen. Da ser man på hvor mange dyr arven går via. Far og farfar er dyr nr. 1 og 2, Mor, Morfar og Morfars far er dyr nr. 3, 4 og 5 - men nei, vi skal jo ikke telle samme dyret to ganger! Morfars far er den samme som farfar, så det er 4 dyr. Siden sjansen for å arve allelen er 50%, dvs. 0,5 pr. ledd blir regnestykket
(0,5 x 0,5 x 0,5 x 0,5 = 0,25 x 0,25 = 0,0625 ) dvs. 6,25%.

Denne metoden kalles Wrights metode, eller Linjemetoden. Som du sikkert har oppdaget er det også slik man kan regne ut den minste sannsynligheten for at en rotteunge arver en recessiv farge eller pelstype fra to kjente bærere i stamtavlen. (Det kan jo være ukjente bærere som øker sjansene.)

Hvis du skal regne på mer kompliserte innavls- eller linjeavlstrær lønner det seg å skaffe et program som hjelper deg. Det finnes stamtavleprogrammer som hjelper deg å holde styr på slikt - KinTraks for eksempel.
Fig. 1: Linjemetoden for utregning av innavlskoeffisient

Tabell 1: Slektskap og innavlsprosent
SlektskapArvelighetsbrøkInnavlsprosent
Helsøsken, forelder-barn, dobble søskenbarn1/425
Halvsøsken, søskenbarn, besteforeldre-barnebarn, onkel-niese, dobble tremeninger1/812,5
Tremeninger1/323,125
Firmeninger1/2560,39

Linjeavl er avl på slektninger som ikke er nære nok til at parringen regnes for innavl. I NTF-sammenheng betyr det for eksempel parringer hvor rottene har f.eks. en av oldeforeldrene forekommer to ganger. Ved gjentatte linjeavlsparringer kan innavlsprosenten fort bli like høy som ved innavl. Genetisk sett spiller det ingen rolle hvordan man får innavlsgraden til å stige. Når man kommer opp på 12,5% (NTF-definisjonen) er det i innavl okke som.

Utavl er avl på ikke beslektede individer, eller i praksis fjernt beslektede individer. Akkurat hvor fjernt de skal være beslektet er det ingen som har definert. Rattus norvegicus har sikkert sin Adam og Eva, de også. Rotter med uvanlige eller nyere fargemutasjoner/pelsmutasjoner er ofte nokså innavlet. Norsk kennelklubb tar med 5 generasjoner i sine beregninger for innavlsprosent. Når det gjelder tamrotter er det sjelden vi har 5 generasjoner kjent i alle ledd... Hvis man starter med rotter med ukjent bakgrunn (dyrebutikkrotter, eller rotter fra private oppdrett som ikke leverer med flere generasjoners stamtavle) er det nokså stor sannsynlighet for at de er et resultat av innavl. Både søskenparringer og far-datter-parringer er vanlige for å få fram spesielle farger. Hvis man ikke har en 5 generasjoners stamtavle er det like greit å anta at det har forekommet innavl eller linjeavl siste 5 generasjoner.

Innavlsdepresjon er et begrep for å beskrive negeative helseeffekter ved innavl og linjeavl. (Ulempene med å utavle omtales som utavlsdepresjon. Utavl har nemlig sine problemer det også!) De typiske resultatene av innavl er:
  • nedsatt fruktbarhet
  • økt dødelighet hos ungene
  • lav størrelse
  • økt forekomst av misdannelser og arvelige sykdommer
Både nedsat fruktbarhet og økt dødelighet hos ungene vil føre til at innavlede linjer har forhøyet sjanse til å dø ut, inntil en utrenskning har funnet sted.

Allerede etter to eller tre generasjoner med innavl (hvis man parrer mange nok dyr, og bruker kulloverlevelse som utgangspunkt for seleksjon av nye avlspar) kan det vise seg at utslaget av innavlsdepresjon synker. Andre ganger kommer den store nedturen etter 5 generasjoner eller senere. Jo nærmere man innavler, desto tidligere kommer kneiken. En standard metode for å kalkulere innavlsdepresjon er å se på antall overlevende unger. Dag 7 eller dag 30 etter fødsel er vanlige målepunkter. For rotter er det ikke uvanlig å bruke dag 21, som er et alminnelig tidspunkt for avvenning i laboratorier.

Forskerene er ikke sikre på hva som gir det største bidraget til innavlsdepresjon. Kanskje det er forskjell mellom dyreartene, eller kanskje det er tilfeldig hvilken faktor som slår kraftigst ut. Det vi vet fra genanalyser er at innavl øker forekomsten av homozygote dyr i forhold til heterozygote. Homozygote letale og sykdomsdisponerende gener antas å være en av årsakene. Et immunforsvar som mangler bredde kan også ha noe å si. Noen dyrearter blir lettere offer for innavlsdepresjon enn andre. Hvis dyret i naturen lever i sterkt innavlede kolonier kan man regne med at arten er ganske robust overfor innavlsdepresjon. Hos melkekyr er det sett betydelig reduksjon i melkeproduksjonen med en innavlsgrad på så vidt over 6%, men det er usikkert hvor viktig det vil være i mindre spesialiserte dyr. Melkekyr prodserer i utgangspunktet langt mer melk enn det er behov for til én eller noen ganger to kalver. Familiestrukturen hos kyr i vill tilstand (som de ville, hvite kyrne i Chillingham) ligger imidlertid ikke så langt unna det som er observert hos rotter.

I laboratorier finnes både innavlede og utavlede rottekolonier. Det inngår et stort arbeide i å få fram en innavlet laboratoriekoloni. Etter omtrent 5-10 generasjoner vil mange slektslinjer dø ut. Koloniene regnes ikke som innavlede før etter 20 generasjoner med innavl. De som starter opp nye rottestammer må arbeide parallellt med mange linjer, og satse videre på dem som har flest overlevende avkom over flere generasjoner. Hvis man gjør dette kan man ende opp med rotter som er like så friske som utavlede rotter, og friskere enn våre heller tilfeldig avlede tamrotter. For selv om det foregår planmessig avlsarbeide med kjælerotter blir de fleste rotteunger til uten tanke for slektsforskning og god planlegging. Resultatet er at innavlede laboratoriestammer som ikke er sykdomsmodeller har gjerne lenger gjennomsnittlig levetid enn våre kjælerotter. Innavlede Lewis-rotter har til og med like lang levetid som de utavlede Wistar- og Sprague-Dawley-rottene i laboratoriemiljø. Det vil si medianalder på over 2 år, mot våre 18-20 måneder. Det er likevel absolutt ingen garanti for at de innavlede dyrene blir bedre enn det vi allerede har.

Tro ikke at du skal klare å lage dine egne innavlede stammer på samme måte som i et laboratorium - med mindre du er villig til å bruke en lottomillion på det og har det som heltidsbeskjeftigelse.

Små kull kan være et faresignal om at foreldrene bærer på mange felles sykdomsgener.
Det gjelder både ved innavl og utavl.

Utavlsdepressjon Ja, det er faktisk slik at hvis man har renavlede dyr som har god livslengde og lite sykdom, og parrer dem med ubeslektede dyr som også kommer fra en frisk og langlivet slekt, kan resultatet bli dårligere enn noen av utgangspunktene! Utavlsdepressjon dekker dette begrepet. I naturen handler det ofte om populasjoner med forskjellig tilpasning til miljø. Det finnes andre mekanismer også. Årsaken er antagelig multigenetisk arv. Noen ganger er det kombinasjonen av alleler på to eller flere separate gener som skaper vanskene. klklPrPr går bra, KlKlprpr går bra, men KlklPrpr eller for eksempel blir bare kluss og problemer. Andre ganger ser det ut til at allelene på et enkelt gen er utslagsgivende. Mus som har homozygote immunforsvarsgener prøver å unngå heterozygote partnere. Hvis de selv er heterozygote er de ikke så nøye på det. Et heterozygot dyr vil få 50% heterozygote unger uansett om det parrer seg med en heterozygot eller en homozygot. Her ser det altså ut til at heterozygote dyr kan ha en eller annen ulempe som de homozygote ikke har. En av effektene av innavl er å øke andelen av homozygote.

Genetisk avdrift (genetic drift) beskriver at allelefrekvensen endrer seg over tid, uten at det foregår Darwinsk seleksjon. Det skjer med mutasjoner som hverken gir fordeler eller ulemper og skyldes tilfeldige hendelser. Effekten av genetisk avdrift kan sammenfattes som de tre v'er:
Vanligvis blir vanlige alleller vanligere.
Dette er et rent statistisk fenomen.
En recessiv mutasjon som finnes i 10% av tamrottene har 10% sjanse til å bli den eneste allelen på genet på lang sikt, og 90% sjanse til å dø ut. Hvis allelefrekvensen er 49% er det 49% sjanse til å overta helt, og 51% sjanse til å forsvinne. Hvor lang tid det tar? Omtrent dobbelt så mange generasjoner inn i fremtiden som det finnes tamrotter i en generasjon... eller mer nøyaktig, 2 x N generasjoner der N er antall rotter i populasjonen som faktisk formerer seg. For tamrotter er det normalt at det bare er noen få dyr i hvert kull som formerer seg. Hvis man arbeider med en liten, lukket koloni hvor man styrer parringene, betyr det faktisk at det ikke tar så mange generasjonene å se resultater. Det vil bli en nedgang i de fleste sjeldne allelene, men det vil også bli en drastisk nedgang i noen vanlige alleler. Dette kan du få et inntrykk av selv ved en datasimulering fra Arizona universitet (selv om det er en god del forutsetninger ved simuleringen som ikke gjelder rotter.)

Genetisk avdrift er en årsak til at ugunstige recessive mutasjoner ikke tar overhånd i naturen. Alle mutasjoner er sjeldne i starten. Derfor er det liten sjanse for at de vil få fotfeste. Det har ingen ting med selektivt press å gjøre: heterozygote dyr har ingen ulemper av allelen.

Utrenskning Innenfor genetikk finnes det en teori (purging) om at man kan bruke innavl til å luke ut uønskede gener. Man driver innavl på en liten gruppe i noen få generasjoner. Når man ser at noen av dyrene får avkom med god overlevelse bruker man disse videre i avl, og man har forhåpentligvis funnet fram til avlsdyr med få letale gener. Muligens fortsetter man med innavl. Muligens utavler man så. Clouet er uansett at man må holde på med innavl til kullstørrelsene og overlevelsen blir normal for noen av dyrene - og ikke avle videre på resten. Jo tettere man innavler, desto raskere ser man resultatene. Dessverre er resultatene nokså ofte ekstinksjon, det vil si at dyrene slutter å formere seg... Ved å innavle mindre tett er sjansen for ekstinksjon vesentlig mindre, men det tar lenger tid å renske ut de uønskede allelene. Avl på halvsøsken anses som tryggere enn avl på helsøsken eller mellom foreldre og avkom. Utrenskning fungerer dårlig hvis man ikke har full kontroll over reproduksjonen, altså kan bestemme hvilke dyr som parrer seg med hvilke partnere. Dessuten må man produsere mange dyr man har full kontroll over. Veldig mange.

Innavl er en fin metode hvis man kan spise sine feiltagelser.
Det er ikke en god metode når du må oppbevare 100 rotter eller mer før du ser resultater.

Låsing er konsekvensen av utrenskning. Når én allele renskes ut, blir det en annen allele igjen: en låst situasjon hvor det ikke finnes variasjon i genet før det oppstår en ny mutasjon. Jo mindre en populasjon er når man starter med innavl, desto større sjanse er det for at tilfeldighenene vil at uheldige mutasjoner overlever og faktisk oppkonsentreres. Hvis man skal unngå å låse uhelige alleler må man ha nok kull gående til at man har gode valgmuligheter i flere generasjoner, og man må produsere mange kull for hver generasjon. Antagelig er det bare i ettertid man kan si at dette kullet bar egenskapen, men hin kull gikk fri.

Låsing av uønskede alleler er et større problem i innavl enn i utavl. Grunnen er at beslektede dyr har flere alleler felles enn ubeslektede. Når man starter med et mer snevert materiale og aldri henter inn noe nytt, øker risikoen for å miste alleler helt. Spesielt er det slik at beslektede dyr gjerne har identiske alleler på nabogen på grunn av lenking. (Lenking var det fenomenet at ved rekombinasjon er det ikke enkletgener som bytter plass, men lange sekvenser med gener.) Hvis man klarer å låse den ønskede allelen er det stor sjanse for at man også låser naboallelene. Det er kanskje ikke like heldig!

Hvis man innavler uten å forstår statistikk og genetikk, er
  • innavlsdepresjon
  • ekstinksjon
  • eller
  • låsning
de MEST sannsynlige resultatene

Avlsmetoder

Systematisk utavl

Alle mutasjoner som har en målbar effekt kan selekteres for eller mot ved utavl. Det tar lenger tid ved utavl enn ved innavl. Hovedgrunnen er at man stadig introduserer nye alleler. For recessive mutasjoner og multigenetiske effekter har man dårlig kontroll på hvilke mutasjoner som innføres. Ved å bruke avlsdyr med kjent bakgrunn kan man likevel følge trekk nedover i generasjoner og bruke informasjonen til å påvirke rottestammen. Når antallet stamtavlerotter er lite er det spesiellt viktig å avle videre på flest mulig kull, og helst avle på mer enn ett dyr fra hvert kull også. Det skal svært alvorlige mutasjoner til før det lønner seg å kutte ut hele kull fra avl. Dessuten fungerer metoden bare så lenge allelene man vil unngå er uvanlige blant rotter uten stamtavle. Fuzz er for eksempel blitt så vanlig blant butikkrotter at man må regne med at 50% av rottene fra ukjent bakgrunn er bærere. Da gir det ingen mening å foretrekke en en dyrebutikkrotte framfor en stamtavlerotte hvis tante fikk fuzz unger. (Denne typen opplysninger vil selvsagt variere over tid. Om noen år er det ikke sikkert at det er like mye fuzz blant dyrebutikkrottene.)

Linjeavl/innavl

Metoden brukes mer i utlandet enn i Norge. De fleste få oppdrettere har for få rotter til å kunne gjennomføre et slikt prosjekt. Du kan anta at de som bruker metoden systematisk produserer enten rotter til fór, selger til dyrebutikk eller avliver friske rotteunger.

Testparring

Syk homozygot, frisk heterozygot
Den mest realistiske bruken av innavl for å forbedre helse er å luke ut en bestemt recessiv. I praksis fungerer det bare der absolutt alle homozygote dyr er identifiserbare før parring, og når homozygote dyr er fertile. Metoden forutsetter at man produsere minst ett kull (sannsynligvis flere) med rotter som garantert er enten bærere eller syke. Man må altså parre et dyr med doble sykdomsalleler med et dyr som er bærer. Ungene må da på en eller annen måte holdes borte fra avl hele livet, selv om alle skulle vise seg å være bærere og ikke bli syke selv. Det betyr at rottene må oppbevares eller produseres for å avlives. Avhengig av hvor syke de er kan tidlig avlivning være eneste humane løsningen. Hverken de friske eller de syke ungene er salgbare, når man skal hindre at de brukes i avl. Sannsynligvis holder det ikke å lage ett kull heller. Du får kanskje en idé om at testparringer er problematiske å tolke ved å se på regneeksemplet under.

Regneeksempel

Du har fått en syk unge, og håper å identifisere bærerene blant søsknene. 100% av dyrene med to utgaver av allelen (usyk) blir syke i ung alder.
Hver unge i kullet har sannsynlighetene
  • 25% for å være uten bærende gener (UU)
  • 50% heterozygote (Uusyk)
  • 25% for å være homozygot usyk
Det betyr at for hver friske unge du velger til avl er det
  • 33,3% sjanse for å velge en uten sykdomsgener
  • 66,7% sjanse for å velge en unge med 1 sykdomsallele.
Hvis du parrer to friske søsken vil du ha 1/3 sjanse for at hver av dem ikke er bærer.
Selv om begge skulle være bærere er det høy sjanse for at de ikke ville få syke unger i en testparring. Innavlsparringer gir ofte små kull. Dermed er sannsynligheten for å oppdage at begge er bærere er ganske liten. Hvis kullet mellom søsknene er på 5 unger, og begge er bærere, er det 25% sjanse for at hver av de 5 ungene blir syke. Sannsynligheten for at ingen av de 5 er syke selv om begge foreldrene er bærere er ca. 23%...

Hvis sykdommen ikke er til hinder for reproduksjon, og du parrer syk bror med frisk søster (mer skånsomt enn å la en syk hun gå gjennom svangerskap!), og søsteren er bærer, vil avkommet ha 50% sjanse for å være homozygote for usyk og 50% sjanse for å være friske bærere.
Sannsynligheten for å ikke få syke unger blant de 5 selv om moren er bærer, er ca. 3%.

Hvis du ikke får syke unger i denne parringen, og minst 5 unger som lever lenge nok, er det greit å anta at hunnen ikke er bærer. Grensen går ved 5%. Likevel holder det trolig ikke med ett kull for å frikjenne en rotte fra bærerskap. Det er jo dobbelt så stor sjanse for at den første hunnen du testparrer med, faktisk er bærer! En annen sak er at det er ikke sikkert du finnes en syk bror.

Hvis penetrasjonen av en recessiv sykdom er 80% eller mindre holder det ikke med 5 unger for å frikjenne en søster fra bærerskap.

Testparringer er for oppdrettere som kan statistikk, og som sørger for at testkullene aldri blir brukt i avl.

Sporadisk fjern innavl

Selv om man ikke har ambisjoner om å bruke innavl for å forbedre helse hender det at man ønsker å bruke rotter med felles forfedre i avl. Vi har en nokså liten rottestamme å ta av. En og annen tremening-parring eller parringer like langt ute i slekt er ikke i seg selv et problem for bestanden. Det kan likevel bli et stort problem hvis man satser på feil dyr. Den siste felles forfedren bør være en bra rotte på alle måter! Det er denne rottens gener som blir doblet hos avkommet. Dessuten må man holde øyet med den kumulative innavlsprosenten.

Matadoravl

Matadoravl er praksisen med å bruke samme hannrotte til å fedre mange kull. Man kan selvsagt også sette mange kull på en hunnrotte, men faren har en mye enklere og raskere jobb enn moren. Matadoravl er en metode som bidrar sterkt til å øke innavlsgraden. Jo færre kull det produseres pr. år, desto mindre forsvarlig er det å drive matadoravl. I hundeavl forsøker man ofte å unngå at én hund er stamfar til mer enn 10% av ungene født det året. Overfort til stamavlerotter betyr det at vi må produsere en god del flere kull for å forsvare å bruke en rotte til to kull... Vi må opp i 20 kull med stamtavlerotter pr. år før det er OK å bruke én rotte 2 ganger i avl.

Tilbake til flere artikler fra Matmors oppdretterskole


Referanser

Inbreeding: Effect on Milk Production Reduction, Keown and Geha, NebGuide

Inbred mouse strains, Heather E. Lorimer

Behavioral impairments of the aging rat Altun et al. Physiology & Behavior 92 (2007) 911–923

MGI F344

MONASH Animal Services SPF Rats

Lewis rats of the inbred strain LEW/Han: Life expectancy, spectrum and incidence of spontaneous neoplasms, Baum et al., Experimental and Toxicologic Pathology, Volume 47, Issue 1, January 1995, Pages 11–18

LEW, Medizinische Hochschule Hannover

A study of an autosomal recessive polycystic kidney disease with facial and skeletal abnormalities in rat, Minato et al., Nihon Jinzo Gakkai Shi. 1990 Nov;32(11):1211-20 (bare abstract på engelsk)

Hereditary hepatitis of LEC rats is controlled by a single autosomal recessive gene, Masuda et al., Laboratory Animals (1988) 22, 166-169

Inbreeding and brood stock management, FAO corporate document repository Chapter 2
(forklarer hvordan innavl øker forekomsten av homozygote)

Effect of Selection Against Deleterious Mutations on the Decline in Heterozygosity at Neutral Loci in Closely Inbreeding Populations, Wang and Hill, Genetics, Vol. 153, 1475-1489, November 1999

Binomialkalkulator"

Inbreeding and genetic drift UCL BIOL2007 - INBREEDING AND NEUTRAL EVOLUTION

Comparison of Breeding strategies for Purging Inbreeding Depression via Simulation, Yong-Bi Fu et al., Conservative Biology, Pp. 856-864, Vol. 12 No. 4 Aug. 1998

Is mutation accumulation a threat to the survival of endangered populations?, Gilligan et al., Conservation Biology, Pp.1235-1241 Vol. 11 No. 5 Oct. 1997

Role of inbreeding depression and purging in captive breeding and restoration programmes, Leberg og Firmin, Molecular Ecology (2008) 17, 334–343


Hjemmesideadresse: matmor.info
original: 2012.06.25
sist rettet: -